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Cancers:褪黑素通过LncRNA抑制DNA修复、增强肝癌化疗敏感性

导读: 褪黑素是人脑中松果体分泌的主要激素。 除了调节睡眠-觉醒周期外,褪黑素及其代谢产物还是很强的自由基清除剂,可减少生理代谢过程中产生的过氧化物对细胞造成的损害。

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

肝癌(HCC)是最难治的恶性肿瘤之一,特别是当它进展到晚期并且手术切除不再可行时,化疗基本上就是这些患者可用的唯一选择。依托泊苷(VP16)和喜树碱(CPT)是临床上常用的化疗药物,可诱导癌细胞DNA损伤并导致细胞凋亡。然而,由于突变的积累,大多数HCC细胞中的DNA修复系统异常活跃、DNA修复能力提高,导致化疗效果差。最近的研究表明,当癌细胞中的DNA修复途径被阻断时,化疗和放疗的效果可以被显著增强,因此,一些DNA修复阻断剂已被广泛用于临床治疗,这类药物可以减少化疗药物的剂量,提高其治疗效果。

DNA损伤修复是维持染色体稳定性的重要机制,DNA修复过程中蛋白质的失调增加了DNA突变的可能性,并会导致细胞死亡或致癌。DNA修复机制可细分为两大类:双链断裂修复( DSBR )和单链断裂修复( SSBR ) 。同源重组( HR )是DSBR的主要机制,RAD51是参与这一过程的关键蛋白。RAD51蛋白会结合单链DNA以促进HR完成DNA修复,如果抑制RAD51表达则会强烈阻碍DNA修复过程。因此,许多RAD51抑制剂已被确认为HCC治疗的辅助疗法,并已被证明能增强化疗和放疗的效果。

褪黑素是人脑中松果体分泌的主要激素。 除了调节睡眠-觉醒周期外,褪黑素及其代谢产物还是很强的自由基清除剂,可减少生理代谢过程中产生的过氧化物对细胞造成的损害。此外,褪黑素可以激活免疫,抑制血管生成和细胞生长,并抑制几种癌症的转移。虽然最近有研究报道褪黑素可以抑制肝癌细胞系的生长和转移,但研究结果仅限于细胞实验,其下游调控机制尚不清楚。

2018年,台湾长庚大学的Chin-Chuan Chen等人在《Cancers》(IF=5.326,医学2)发表了题为“Melatonin Sensitizes Hepatocellular Carcinoma Cells to Chemotherapy Through Long Non-Coding RNA RAD51-AS1-Mediated Suppression of DNA Repair”的文章。

02

所用到的主要方法

METHODS

1.彗星实验:又称单细胞凝胶电泳实验,是由Ostling等于1984年首次提出的一种通过检测DNA链损伤来判别遗传毒性的技术。

2.免疫荧光

3.HR分析

4.全转录组测序

5.小鼠异种移植实验

6.免疫组织化学染色

03

文章主要内容摘要

ABSTRACT

大多数肝癌( HCC )细胞的DNA修复系统由于累积突变而异常活跃,DNA修复能力提高,从而导致对化疗和放疗的抵抗。因此,靶向DNA修复机制是HCC中常见的治疗方法,可以增强癌细胞对DNA损伤的敏感性。在这项研究中,作者分析了褪黑素的抗HCC作用并阐明了其调节机制。功能分析实验结果表明:褪黑激素除抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力外,还会抑制其DNA修复能力,从而促进化疗和放疗的细胞毒性。全转录组与功能获得及丧失分析显示:褪黑素会诱导长链非编码RNA(LncRNA)RAD51-AS1的表达,该LncRNA可与RAD51 mRNA结合并抑制其翻译,从而有效降低HCC细胞的DNA修复能力,提高其对化疗和放疗的敏感性。动物模型进一步证明,与单一疗法相比,褪黑素和化疗药物依托泊苷(VP16)的组合可显著抑制肿瘤生长。我们的研究结果表明,褪黑素是HCC化疗和放疗的潜在辅助治疗方法。


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