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《J Funct Foods》:本研究室揭示乌腺金丝桃调控肠道菌群发挥降糖功效机制

导读: II型糖尿病是一种代谢性疾病,主要表现为胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受等,据国际糖尿病联盟统计,2015年,全球有4.15亿的糖尿病患者,预估到2035年,该数据将可能达到5.92亿。

BACKGROUND INTRODUCTION

II型糖尿病是一种代谢性疾病,主要表现为胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受等,据国际糖尿病联盟统计,2015年,全球有4.15亿的糖尿病患者,预估到2035年,该数据将可能达到5.92亿。

目前,II型糖尿病的治疗方法主要为药物辅助饮食及锻炼,而市售的降糖药如二甲双胍、格列本脲和阿卡波糖等均具有一定程度的副作用,因此,天然来源、副作用小的降糖药物有望为II型糖尿病开辟新的市场。

乌腺金丝桃(H. attenuatum Choisy)为一种多年生草本植物,又名稳心草,广泛分布于中国黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、陕西、山东、江苏等地。民间以干燥全草入药,具有止血、镇痛、催乳、抗心律失常等功效。但其对糖尿病的作用尚并不十分清楚。

肠道菌群,作为人体基本组成部位之一,目前已被认为是调节人体健康的“第二大基因”。肠道菌群紊乱对机体的代谢有很大影响,据现有研究报道,肠道菌群失调会对II型糖尿病产生很大的影响。H. attenuatum Choisy是否可通过影响肠道菌群从而改善糖尿病也仍是个谜。

基于上述背景,本研究室通过建立II型糖尿病小鼠模型研究了H. attenuatum Choisy对II型糖尿病的治疗作用,并研究了H. attenuatum Choisy提取物的降糖机制及其对II型糖尿病小鼠的肠道菌群的影响。该研究结果已于近期发表在国际知名期刊《Journal of Functional Foods》(IF=3.47;食品科技1区、工程技术2区)上。(Jin DX, et al., Hypoglycemic effect of Hypericum attenuatum Choisy extracts on type 2 diabetes by regulating glucolipid metabolism and modulating gut microbiota. Journal of Functional Foods, 2019,52, 479-491)

ABSTRACT

该研究首先通过高脂饮食+大剂量注射STZ的办法建立T2DM小鼠模型,分别给予T2DM小鼠不同剂量(低(100 mg/kg/day)、中(200 mg/kg/day)、高(300 mg/kg/day))的H. attenuatum Choisy提取物,并观察II型糖尿病小鼠的体重、饮食量、空腹血糖等指标的变化情况。结果发现,H. attenuatum Choisy提取物可改善T2DM引起的小鼠体重(BW)、空腹血糖(FBG)、口服葡萄糖耐量(OGTT)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等的升高。

通过检测糖脂代谢相关基因如(PEPCK、G6Pase、GS、HMGCR、CYP7A1)等的表达,研究发现H. attenuatum Choisy提取物处理可通过增加糖原合成、减少糖异生等途径增加T2DM小鼠的葡萄糖摄取及利用效率。为明确H. attenuatum Choisy改善T2DM小鼠胰岛素抵抗的作用机制,我们检测了胰岛素信号通路的胰岛素受体底物(IRS-1)的表达变化,结果发现H. attenuatum Choisy提取物可促进T2DM小鼠肝脏中IRS-1的磷酸化,我们继续检测了胰岛素信号中IRS-1的下游因子PI3K以及PI3K的下游调节因子AKT,结果表明,H. attenuatum Choisy提取物能激活PI3K-AKT通路,并进一步激活肝脏组织中糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)的磷酸化,从而达到促进糖原合成的结果。通过HE染色各组小鼠的肝脏及胰腺组织,结果发现T2DM小鼠胰腺中胰岛β细胞排列不规则,轮廓不清晰,胰岛固缩,并伴随胰岛细胞空泡变性,而H. attenuatum Choisy提取物可改善T2DM小鼠的胰腺组织损伤;肝脏组织HE染色结果发现,T2DM小鼠肝脏中出现肝细胞空泡变性、水肿乃至肝细胞坏死,同时伴随有大量炎细胞浸润;然而,H. attenuatum Choisy提取物处理组小鼠肝脏表现出趋于正常的肝脏组织形态。

由于T2DM常伴随一系列症状如β细胞功能紊乱、慢性炎症及线粒体氧化压力等,而前期HE染色发现T2DM小鼠肝脏表现出明显的炎细胞浸润,我们检测了T2DM小鼠肝脏及脂肪组织中促炎因子(包括TNF-α、IL-6、IL-1β)的表达,结果发现T2DM小鼠肝脏及脂肪组织中均出现促炎因子的表达增加,而H. attenuatum Choisy提取物可降低T2DM小鼠肝脏及脂肪组织中促炎因子的表达。

接着,为确定H. attenuatum Choisy提取物是否影响了T2DM小鼠的肠道菌群,从而对其降糖起到一定辅助作用,我们对各组小鼠的小肠及大肠中的肠道内容物进行了16S rDNA测序,结果发现,H. attenuatum Choisy提取物对T2DM小鼠肠道菌群产生了一定影响,H. attenuatum Choisy提取物处理组小鼠肠道中一些菌群(如Lactobacillales、Bifidobacteriales等)丰度的增加可能对其改善T2DM起到一定的作用。

短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群的主要代谢产物之一,对维持宿主健康发挥重要作用。有研究表明,T2DM的发生与粪便中产SCFAs菌的减少密切相关,为进一步确定H. attenuatum Choisy提取物是否对肠道菌群代谢物产生影响,我们检测了肠道内容物中SCFAs的含量变化。结果发现,H. attenuatum Choisy提取物可改善T2DM引起的SCFAs(包括乙酸、丙酸、丁酸、缬草酸)的减少。SCFAs可使肠道内环境pH降低,而酸化的肠道内环境可限制一些致病菌的生长,这可能是T2DM组小鼠和H. attenuatum Choisy提取物处理组小鼠肠道菌群不同的一个关键原因。此外,SCFAs(如乙酸、丁酸)的含量多少可能与小肠中胰高血糖素样肽(GLP-1)的表达呈正相关,因此,H. attenuatum Choisy提取物对T2DM小鼠肠道菌群乃至其代谢物的影响均可能对T2DM产生一定的缓解作用。

总之,本研究为H. attenuatum Choisy治疗糖尿病提供重要的理论依据,为提高H. attenuatum Choisy的应用价值奠定坚实的基础。

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