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17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

导读: 近日,一位名叫Piero Anversa的意大利裔美国老爷子 在记者朋友圈“火”了一把。 Anversa是美国的一名心脏病学家,前哈佛医学院教授、再生医学研究中心主任。他的大部分成就都是基于他发现了一种c-kit阳性的细胞以及基于此的所有后来看似“越走越远”的研究成果上。

近日,一位名叫Piero Anversa的意大利裔美国老爷子(以下简称“ Anversa”)在记者朋友圈“火”了一把。 Anversa是美国的一名心脏病学家,前哈佛医学院教授、再生医学研究中心主任。他的大部分成就都是基于他发现了一种c-kit阳性的细胞以及基于此的所有后来看似“越走越远”的研究成果上。17年来,安维萨主持各种项目110个。

据美国《撤稿观察》等网站近日报道,Anversa涉嫌伪造与篡改实验数据,累计31篇关于心脏干细胞的研究论文被哈佛大学要求撤稿。消息一出,震动了整个学术界,也引发了干细胞行业的巨大震动。

造假事件曝光以前,Anversa累计在CNS(即 细胞-Cell、自然-Nature、科学-Science)上发布了至少20篇文章。什么概念呢?再国内,发表2篇以上CNS水平的学者,几乎可以达到院士水平。

Anversa一度被认为开创了心脏干细胞疗法。如此一来,人们不禁疑惑,心脏干细胞领域是否还存在?

日前,恰逢美国哈佛大学医学院-布莱根妇女医院的Jeffrey A. Golden教授,首席医疗官Margaret M. Duggan女士及Marisa Rose Nucci教授一行人来到中国访问南京艾尔普再生医学科技有限公司。动脉网便就此事件采访了艾尔普再生医学团队和Jeffrey A. Golden一行人。

实验无法重复,撤稿风波由来已久

Anversa曾被视为心脏干细胞研究的开山鼻祖和泰斗。所谓高出不胜寒,登上了巅峰自然会有人去重复和挑战他的研究。

值得一提的是,Anversa最早发现了Lin-/c-kit+的心脏干细胞是存在成年大鼠体内(Antonion P. Beltrami, Cell, 2003),而非成年人体内。

17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

Piero Anversa

“对Anversa的挑战和质疑十多年前就有了。”艾尔普再生医学创始人王嘉显告诉动脉网。

Anversa实验室文章的撤稿事件也不新奇,只是从未像娱乐圈的事件那样被炒作进入我们的视野,而沦为茶余饭后的谈资罢了。早在2012年哈佛大学就将一篇发表在国际著名杂志《Circulation》的关于人类成年心脏再生的研究论文经过调查后撤回,而这篇论文的通讯作者就是这位老专家。

为什么心脏干细胞研究备受关注

心肌梗死是冠心病中最常见的也是危害最严重的。之所以严重,因为在心梗发作过程中,梗死区域的心脏细胞大面积死亡,死亡后的心脏就会变得不“健康”了,病人的生活质量也就自然不那么“美丽”了。

17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

健康的心脏横截面vs 心梗后的心脏横截面。(图片来源Andre Chow, et al, Stem Cell Reports, 2017)

由于心脏不像皮肤、头发等掉了一块,可以自己长回来,“心脏再生”也成为了科学研究领域的焦点之一。

“如何实现心脏再生,依据路径大致可分为3类。”王嘉显向动脉网介绍道,一类是激发内源性细胞再生 ,另一类则是通过补充外源性新鲜肌肉细胞。

激发内源细胞其实可以简单的理解为植发的概念,在眼睁睁的看着自己“秀发去无踪”,尝尽了无数 “增发液”却又不知哪家强,转而使用中级武器“植发”!

心肌的内源性细胞再生能力如何呢?根据2009年《Science》杂志发表来自瑞典学者的研究,心脏肌肉更新率大约为每年1%。但是这1%的自我再生速度,与心梗所带来的细胞死亡速度相比是杯水车薪的,不足以带来修复效果。

“这样一来,补充外源性新鲜心脏肌肉成为当下唯一可行路径。”他继续说道。这一技术路径的终极法宝就是“心脏移植”。不过,每个人只有一颗心脏,且不说器官来源有限,心脏移植手术的难度也非常大。

撤稿缘由:此干细胞非彼干细胞

干细胞技术的出现则好比是救世主,这种可以增值和分化细胞寄托了人们的希望。加之商业炒作,干细胞技术的作用被放大,奇迹般的存活在医学研究的各个领域。

其实,干细胞是一个统称:凡是具有自我更新能力,并且可以向特定细胞方向分化的细胞都可以被成为干细胞。由于各种干细胞的分化能力、自身更新能力及来源不同,干细胞的名字也五花八门,如造血干细胞、牙髓干细胞、多能干细胞、心脏干细胞、神经干细胞等。

17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

这些被命了名的干细胞谁包含谁,谁又部分重叠谁,甚至连细胞生物学背景的人也不能一一说清这里面的差别。而针对一些干细胞是否可以治疗某些疾病,谁说了都不算,需要进行系统而又详细的科研探索最终得出结论,也就是“不看广告看疗效”。

“现在回到正题,安维萨被撤稿的31篇文章中,大部分是涉及到他自称的c-kit+的心脏干细胞。”王嘉显如是说道。Anversa自己将这些细胞命名为Cardiac Stem Cell,这些细胞在后来被研究者证明为是一种CD45的造血干细胞。“造血干细胞的最终去向也只能是造血系统,没有可能变成心脏细胞。”王嘉显向动脉网解释。

经过多年的研究,世界各地的实验室都无法重复Anversa的试验,因此才出现了此次哈佛医学院及其附属布莱根妇女医院建议对所有相关文章的全部撤稿事件。

心脏再生研究的未来之路

既然c-Kit+的骨髓细胞对心脏再生没有用,是不是这个领域就彻底的堵死了呢?

“当然不是!”王嘉显这样回答。通过干细胞及其衍生的方式进行心脏病的治疗是一个非常大的领域。一种干细胞不成功,不代表其他的衍生物或者其他干细胞也没有效果。

中国科学院上海生命科学研究院赵简教授称“这起事件本质上是科学的去伪存真,从转化应用角度讲,可以使大家把力量集中到更有希望的方向,而不是在错误的方向浪费时间和力量。”他认为,Anversa作假事件说明心脏不存在所谓的c-Kit+内源干细胞,因此外源心肌细胞治疗心脏病的策略和可行性研究更加迫在眉睫。

比如2016年一篇发表在《Nature》期刊上的,名为“Allogeneic transplantation of iPS cell-derived cardiomyocytes regenerates primate hearts”的文章中,日本研究人员用体外再生的心脏细胞让5只患心脏病的猕猴受损的心脏再生。

又如曾经在公开场合与Anversa唱反调的Charles Murry与2018年7月份在《Nature Biotechnology》上发表文章,他的课题组通过将外源性心脏细胞注射到心衰的灵长类(猴子)动物体内,有助于恢复猴子的心脏功能。

17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

Charles Murry 教授

17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

与心衰后的猴子心脏切片比较,注射过外源性心脏细胞的心脏看起来更加“强壮”

哈佛医学院教授:有负面影响,但错误研究必须终止

当问及此次造假事件的影响,Jeffrey Golden承认,Piero Anversa的文章的确给哈佛大学医学院及布莱根妇女医院带来了负面的影响。但他指出:“错误的研究应当及时终止,这样才能更好的把精力放到正确的研究上面。大量研究资料证明,心脏内源性干细胞或所谓的c-Kit+细胞并不存在,也不适于作为心脏再生的探索策略。相比之下,外源性再生心脏细胞进行心脏病的治疗急需探索及开发,以满足心衰患者的临床需求。”

17年造假31篇论文,哈佛学术造假事件后,心脏再生研究路在何方?

哈佛医学院教授一行参观艾尔普再生医学

但至于大家十分关心“干细胞什么时候可以治疗心脏病?”这一实际问题,还需要更加系统和深入的研究,毕竟利用干细胞治疗心脏疾病的机制有很多种。

在美国,由心脏细胞疗法先驱Michael Laflamme博士和杰出的干细胞专家Gordon Keller博士担当顾问团队的BlueRock Therapeutics公司,已于两年前开始着手于研发治疗心脏病等退行性疾病的细胞制品。在国内方面,艾尔普再生医学等公司也正在探索利用心肌再生治疗心脏病及心衰,已经在动物药效学方面取得了显著疗效数据。据副总裁许效博士介绍,艾尔普再生医学目前已经在南京某三甲医院取得开展再生心肌细胞治疗慢性心衰的临床伦理审批,目前已经启动患者招募工作。

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