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CAR-T进入2.0时代,普瑞金用纳米抗体加码产业化落地

导读: CAR-T疗法的横空出世,以奇迹之名给癌症病人带来新的希望,随之也带来了另一股投资热。这也是一个国内可以发力弯道超车的领域。

CAR-T疗法的横空出世,以奇迹之名给癌症病人带来新的希望,随之也带来了另一股投资热。这也是一个国内可以发力弯道超车的领域。如果说前两年的通过临床试验进行安全性和有效性探索是中国CAR-T的1.0时代,那么CAR-T作为药物来规范和审批则意味着中国CAR-T 2.0时代的开端。

在CAR-T2.0落地时代,国内企业想要弯道超车,实现CRA-T疗法产业化,如何绕过知识产权壁垒,突破质粒、病毒的规模化生产工艺等细胞药物产业化的共性关键技术点,树立产品核心竞争力成为新挑战,国内企业利用后发优势,提供CAR-T疗法整体解决方案成为新的赛点。

在众多布局CAR-T疗法企业中,深圳普瑞金是唯一整合了完整纳米抗体平台的佼佼者。普瑞金拥有纳米抗体研发平台和CAR-T研发平台两张牌,纳米抗体平台不仅可以加码CAR-T疗法,利用其优势研发出更完善的产品,也可以独立成药,形成纳米抗体产业链。

围绕CAR-T成药布局底层技术,走自主知识产权道路

CAR-T疗法的明显临床优势驱动生物医药企业和投资机构争相为它的商业化买单。来自西南证券的数据预测,全球 CAR-T 细胞治疗血液瘤市场或近 300 亿美元,中国市场或达 100 亿人民币。目前,CAR-T疗法已在血液瘤治疗中取得较好成效,一旦其在实体瘤治疗方面有所突破,将有望斩获全球千亿美元实体瘤市场。

随着2017年CFDA政策规制的相继出台和不断完善,细胞疗法落地和商业化路径也日渐明晰,成为行业发展强大的助推力。

虽有种种利好,但是CAR-T疗法的成功只有治愈一种结局,从实验室到落地却有无数种失败的可能。无论是知识产权封锁的壁垒,还是生产工艺筑起的门槛,都可以造成CAR-T疗法产业化过程意外夭折,拒之于患者门外。

为了突破种种壁垒,国内主要商业模式之一是引进国外产品和工艺体系。这种商业模式虽然可以暂时解决知识产权问题,引进工艺,保证产品、技术、质量控制各环节的成熟度,让容易在市场推进过程中夭折的CAR-T疗法能够安全实现产业化。但是引进国外专利,会在一定程度上压缩产品的议价空间,企业也相对缺乏底层技术构建及产品创新的能力。

而普瑞金走了一条更少人选择的路。普瑞金深耕CAR-T和纳米抗体底层技术布局,致力于源头研发,用产业化平台完成从科学研究转型至新药研发的涅槃,深刻理解“药物“的要义。掌握自主知识产权,普瑞金可以做到降低制备工艺成本,同时掌握为其它CAR-T公司提供CDMO业务的能力。夯实在CAR-T成药的底层技术后,普瑞金在沉淀研发能力、丰富产品管线上也更有优势。

突破产业化关键节点,提供CAR-T整体解决方案

普瑞金围绕CAR-T作为药物,对必须解决的知识产权、工艺、质量、安评、CGMP体系等核心环节进行了深入持久的布局和研究,逐步突破产业化技术关键节点,形成知识产权,拥有CAR-T整体解决方案。

普瑞金投资建立羊驼养殖与抗体免疫研发基地,搭建了完全自主的纳米抗体技术平台,自主掌握了全线的抗原制备、免疫抗原、建库筛选、抗体生产的纳米抗体产业化技术,将生产成本降至普通抗体1/10,达到质控标准。

从知识产权看,普瑞金的载体为自主创新设计。抗体也是自主的纳米抗体。为获取全自主产权抗体,公司投资建立羊驼养殖与抗体免疫研发基地,所购动物均可进行谱系追踪。

CAR-T工艺方面有质粒、慢病毒和CAR-T细胞制备3个环节,包括产量和质量,普瑞金已较早实现了真正产业化。普瑞金目前质粒生产采用发酵工艺,提取纯化后达到100mg/L的产量;慢病毒生产方面采用悬浮的无血清包装技术,产量有极大提高,操作更为简便,可以达到数百人份的产量;CAR-T细胞制备方面,普瑞金在细胞扩增、培养上向封闭工艺方面改进,自主开发出多种细胞冻存保护制剂。质粒、病毒和CAR-T细胞的数十个质量标准均按照CDE的文件要求设置和检测。

而且普瑞金的CAR-T制备工艺成本较低,使用50-100ml外周静脉血,制备CAR-T治疗相关癌症。

在安评方面,在国家上海新药安全评价研究中心的见证下,普瑞金与上海益诺思生物技术有限公司签署战略合作协议,共同进行CAR-T系列产品的非临床安全性评价研究,保证了公司产品安评的权威性。

在CGMP体系建设方面,公司对已有的2000多平米净化车间进行了系统改造,并招聘与培训了数十名质量与体系专家进行规范管理,以符合GLP的各项规范。

普瑞金作为国内CAR-T细胞药物研发的第一梯队,清晰定位为国际领先的融合纳米抗体平台的CAR-T细胞药物专业公司。目前所有平台建设、团队建设和发展规划,都围绕发展自主知识产权、做大、做强、做精国内的CAR-T细胞产业进行。

普瑞金CEO栗红建表示:“核心技术是仿不来的,也是买不来的。”

走自主知识产权的路线,成为CAR-T赛道中的佼佼者,也让普瑞金获得了多方的认可。在6月份刚结束的ASCO上,普瑞金做了壁报展示,得到许多国外公司和医生的关注。日前,中检院正式发布《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》,普瑞金为参与提出意见及建议的单位之一。

坚实的底层技术平台,输出多样化稳定的产品

虽然国内还没有CAR-T疗法上市,但《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》文件规定细胞治疗产品按药品研发及注册进行研究评价,也就意味CAR-T疗法企业首先要过IND申报这一关。

普瑞金对标诺华的Kymriah使用传统抗体的靶向CD19产品已经拿到IND受理号。目前全球已经上市的两款CAR-T产品都是以CD19为靶点,后续企业从该靶点入手,可以减少药物失败的风险。

在BCMA这样更少人选择的靶点上,普瑞金也有布局。普瑞金拥有靶向BCMA纳米抗体CAR-T疗法的完全自主知识产权,并且治疗多发性骨髓瘤效果较好,接下来普瑞金将把靶向BCMA治疗MM的纳米抗体CAR-T疗法中美双报。

CAR-T疗法目前在部分白血病和淋巴癌治疗中效果非常好,但在实体瘤中测试进展较为缓慢。除此之外,CAR-T疗法也存在一定局限性和和毒副作用,亟待合理的解决方案。例如T细胞在杀死其它细胞的时候,会释放很多叫细胞因子的蛋白。它们可以激活免疫细胞来对抗病原体,但是也可能引起惊人的免疫反应,也就是细胞因子风暴。

目前,普瑞金已申报IND的“靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞注射液”,相比已经上市的诺华公司的Kymriah,在结构方面进行了改动,同时加入了安全开关。经过开展临床研究证明,该产品治疗效果同Kymriah相当,但安全性显著提高,没有发生2级以上的CRS(细胞因子释放综合征)。

CAR-T进入2.0时代,普瑞金用纳米抗体加码产业化落地

普瑞金产品管线丰富

在更难突破的实体瘤方面,普瑞金已结合国际最新进展进行深度研发,目前正在和深圳市第二人民医院合作进行靶向EGFR的纳米抗体CAR-T治疗转移性结直肠癌的临床研究,该CAR-T条件性表达IL-12,逆转肿瘤免疫抑制微环境,为世界上唯一的在研同类品种,有望在CAR-T治疗实体瘤方面实现突破。

在自主、成熟、工业化的底层平台技术之上,普瑞金除了可以丰富产品管线外,甚至还可以为其他CAR-T研发、生产公司提供多种形式的CDMO服务,服务内容包括产品开发、代生产等,打造提供CAR-T与纳米抗体整体解决方案的开放平台。

在CAR-T之外,纳米抗体拥有巨大潜力

CAR-T潜力巨大,但是普瑞金的鸡蛋并没有都放在一个篮子里,普瑞金的自主知识产权纳米抗体平台除了可以辅助研发更好的CAR-T疗法外,也拥有巨大的市场价值,可以独立成药,或者合作出售纳米抗体。

据悉,2015年全球单克隆抗体药规模达916亿美元,当年增长率7%,预计2018年将达到1122亿美元。如果纳米抗体能够替代其中50%的市场份额,则纳米抗体的全球市场容量将达到561亿美元。市场竞争而言,海外只有比利时Ablynx公司做到全球行业领先。

和传统抗体相比,纳米抗体具有高亲和力、高水溶性、高耐性和稳定性的优势。同时,纳米抗体具有低免疫原性,可以更好地“兼容”人体,纳米抗体因其相对分子质量很小且只有一个结构域,所以对人体的免疫原性较弱,与人的生物相容性较好。

除此之外,纳米抗体具有强而快的组织穿透能力、高表达性、易清除等特点。也就是说,可以进入致密的组织如实体瘤等发挥作用。还有可能穿透血脑屏障,突破以往脑部无法用药的瓶颈,有望成为治疗老年痴呆症的新药。

普瑞金拥有的自主知识产权纳米抗体平台,重要的力量来源于顶尖的创始团队。普瑞金联合创始人李胜华教授,是世界上最早从事纳米抗体研究的科学家之一,具有三十余年生物医药产品研发经历。创始人张继帅,美国肿瘤研究所博士后,曾多次主持国家自然科学基金项目。团队在抗体和肿瘤方面积累了丰富的知识和科研能力后,更想知识实现临床应用的转化。

作为国际领先的纳米抗体平台,普瑞金还发起了“2018首届国际新型抗体药物发展高峰论坛”,后续将年度持续举办该论坛。

普瑞金CEO栗红建对动脉网说道:“因为技术和专业资源的积累到了一定程度,普瑞金认为有义务、有责任搭建一个沟通和交流的平台,能为产业的整体发展做点事情。普瑞金除了将纳米抗体用于CAR-T细胞药物之外,适时也会拓展纳米抗体药物、诊断等多个领域,打造纳米抗体技术产业链。”

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