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我国构建全球首个哺乳动物细胞图谱

导读: 人类迈出了新的一大步——昨天上线的著名学术期刊《CELL》(《细胞》)上,刊登了浙江大学医学院干细胞与再生医学中心郭国骥教授团队的研究成果,团队自主研发了低成本、高效率、完全国产化的高通量单细胞测序平台Microwell-seq,并在短时间内利用这一平台构建了全球首个哺乳动物细胞图谱。

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实验中的80后教授郭国骥

6万亿个微小、复杂的细胞结构,组成了人的身体。简单说,我们每个人,就是一堆细胞组成的;每一次呼吸、运动、思考,都是细胞在工作。

但是人们对细胞的了解却很少。

人类迈出了新的一大步——昨天上线的著名学术期刊《CELL》(《细胞》)上,刊登了浙江大学医学院干细胞与再生医学中心郭国骥教授团队的研究成果,团队自主研发了低成本、高效率、完全国产化的高通量单细胞测序平台Microwell-seq,并在短时间内利用这一平台构建了全球首个哺乳动物细胞图谱。

这将打开一场奇妙之旅,带人类深入一个奇幻世界。

从“看”一群细胞

到单个细胞

细胞是生命的最小独立遗传单位。生命体从一个受精卵开始分裂,逐渐发育成个体,细胞之间的差异越来越大,承担不同的功能。即使相同功能的细胞也存在差异,极端的例子是,肿瘤细胞最初便是由一个正常细胞的变异而来。

2017年10月,美国科学家联合多国科学家启动“人类细胞图谱计划”,设想对人体中所有细胞进行分类和测序,系统描绘人体细胞图谱,并通过这把钥匙,来加深对疾病诊断、监测、治疗的了解。

Facebook创始人马克·扎克伯格出资支持了这项计划,并将其称为与“人类基因组计划”媲美的国际科研项目。在过去几年的研究中,单细胞测序已经在检测肿瘤变异、产前诊断等方面展现出广阔前景。

传统的测序技术,“看”的是一组一组的、成群的细胞,“读”到的是一堆细胞遗传信号的均值,因此单个细胞的特异性表现容易被忽略。而单细胞测序,则通过“读”取单个细胞的遗传信息,很好地应对细胞群体异质性的问题。

正因如此,单细胞测序技术成为各国科学家研究的热点,并进一步推动了人类对于生命奥秘的认知。

“单细胞测序技术,使人类能够从单个细胞的视角上更为精确地解析细胞的分化、再生、衰老以及病变。”郭国骥说,“这类技术正在带来一场细胞检测、分类和鉴定的方法学革命”。

单个细胞测序成本

从百元降到两元

在细胞图谱计划的勃勃雄心面前,技术近年来飞速发展,各国科学家都在争相开发高水平的单细胞测序平台。其中一个关键问题是:如何快速高效地检测单个细胞,才能拼完这幅巨量的超级“拼图”?

郭国骥教授团队在《CELL》上,向全世界介绍了自己的方案:高通量的、低成本、操作简单、完全国产化的Microwell-seq单细胞测序平台。“我们利用微孔矩阵、分子标记和扩增技术,高通量、高精度地实现单细胞水平分析,解决了传统测序中单个细胞核酸物质太少、容易丢失、分析成本高的难题。”

韩晓平博士(论文第一作者)向记者展示了一块边长3厘米的正方形薄片——这是一块琼脂糖做的微孔板,“上面有10万个直径30微米的‘小坑’。”

科学家先用消化酶将一团相对紧实的细胞解离成单个细胞的悬浮液,然后倾倒到琼脂糖微孔板上,“大约有1万个细胞会‘一个萝卜一个坑’地落入坑中。”这是第一步:捕获单个细胞。

此后,科学家给每一个被捕获的细胞贴上“编号”。数万个直径25微米的磁珠落入坑中,封住单个细胞,同时为标记上DNA索引。这是第二步,叫“磁珠索引”。

在准备索引磁珠的时候,课题组曾找遍全中国的生物技术公司,但没有一家能做。最后,是课题组自己合成的。

第三步,就是常规的测序流程,解析每个细胞的表达谱。在郭国骥教授团队的这项技术中,测的是单个细胞所有的mRNA,一种能翻译蛋白的遗传物质。

“从前分析一个细胞,大概需要100块人民币,而利用我们所研制的平台,不到2元,实验操作也更为快捷、简便。”郭国骥说,Microwell-seq技术平台必将推动前沿单细胞测序技术在基础科研和临床诊断的普及和应用。

绘制出首个

哺乳动物细胞图谱

利用Microwell-seq技术平台,团队对来自小鼠不同生命阶段的近50种器官组织的40余万个细胞,进行了系统性的单细胞转录组分析,并构建了首个哺乳动物细胞图谱。

郭国骥把这个图谱称为“细胞地图”。团队对小鼠的主要细胞类型,每一种器官内的组织细胞亚型、基质细胞亚型、血管内皮细胞亚型和免疫细胞亚型进行了详细的描述。

研究发现,来自于不同组织的基质细胞,拥有完全不同的基因表达特征,对组织特异性微环境行使重要的调节作用。这提示科学家,在组织工程和器官修复过程中不能只考虑组织细胞,必须同时修复相应的基质细胞体系。

“人类对于生命的认知就像对浩淼宇宙的探索,单细胞测序,赋予我们更为特殊的‘观测’手段,去探索生命体‘星空’中不曾发现的重要物质。”

郭国骥说。“科学家可以利用这一平台开展细胞命运决定的机制性研究,将给再生医学的移植前细胞鉴定以及临床疾病的细胞水平诊断带来深远的影响。”

审稿过程中,《CELL》的三位评审专家一致性地给出了“impressive”(令人钦佩的)评价,并认为“小鼠图谱必将成为用途广泛的生物数据资源”。

科学界认为,小鼠细胞图谱的完成也将对下一步人类细胞图谱的构建带来指导性意义,并惠及细胞生物学、发育生物学、神经生物学、血液学和再生医学等多个领域。

“我们团队实际上是以一己之力完成了一个浩大的工程,希望大家对我国的生命科学产业、技术和科学家有信心。中国人完全有能力、有技术绘制一张华人自己的细胞图谱。”

郭国骥说,“这项单细胞测序技术成本低廉,而且所有试剂和材料都实现了完全国产,商业化前景非常广阔。”(钱江晚报)

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