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自闭症的非人灵长类模型研究取得新进展

导读: 自闭症谱系障碍(ASD)儿童表现出社交障碍,刻板重复行为和兴趣狭隘等行为学特征。

自闭症谱系障碍(ASD)儿童表现出社交障碍,刻板重复行为和兴趣狭隘等行为学特征。流行病学研究表明,世界范围内大约1%的儿童表现有ASD。大量基础研究使用遗传修饰小鼠深入分析ASD的病理学机制。然而,小鼠和人类在大脑结构和行为学特征上存在巨大差异,严重影响小鼠模型研究的临床转化价值。因此,有必要开发相应的ASD非人灵长类模型,促进基础研究成果的临床转化。

SHANK3基因突变在ASD病人中出现频率最高,是目前国际上公认的几个ASD高发致病基因之一。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组、李晓江研究组,美国杜克大学医学院教授姜永辉团队和华中科技大学教授鲁友明团队,以及广州元?生物科技有限公司密切合作,使用CRISPR/Cas9编辑技术在食蟹猴胚胎中打靶SHANK3基因,制备基因突变猴后代,最终获得了三只带有SHANK3基因突变的食蟹猴后代。SHANK3完全缺失导致一些突触后电子致密区蛋白如GluN2B、PSD95和mGluR5显着下调,以及Homer1b/c的异常亚细胞定位。在负责高级认知功能和社交行为的大脑前额叶区域,研究人员发现突变猴的成熟神经元数目显着降低,而星形胶质细胞显着增加。突变猴的前额叶皮层神经元的树突棘密度也显着降低。由于SHANK3缺失的小鼠模型未表现出上述病理变化,这些结果表明SHANK3特异性调控灵长类胚胎大脑发育。

自闭症的非人灵长类模型研究中取得新进展

ASD基因是否和如何影响大脑发育是ASD领域关注的重大科学问题。之前的研究由于人脑材料样本的限制,不能直接回答特定ASD基因是否影响人的大脑发育。本项研究为理解ASD的神经病理发生机制提供了新的视野,也揭示了非人灵长类动物模型在研究ASD病理机制中的重要性和必要性。

该研究于7月25日在线发表于《细胞研究》(Cell Research)杂志(DOI: 10.1038/cr.2017.95),文章题目为Altered neurogenesis and disrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex of SHANK3-deficient non-human primate。张永清组博士研究生赵晖为本文的第一作者,李晓江实验室博士涂着池为共同第一作者。该研究获得中科院、科技部和国家自然科学基金项目的资助。

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