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Nature发布CAR-T细胞疗法最新研究进展

导读: 最近,《自然》杂志对工程T细胞疗法的近况和发展方向进行了盘点。我们在本文中带来详细解读。

用基因工程对T淋巴细胞进行改造可以将它们转变为强有力的创新抗癌药物。25年以来,基于细胞工程和工艺制造的进步,T细胞疗法极大地改善了难治性癌症患者的疗效。其中最引人注目的案例之一就是CD19 CAR-T疗法。CAR-T疗法是在T细胞表面表达嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR),改变淋巴细胞的特异性和功能。靶向CD19的CAR在治疗B细胞癌变导致的血癌方面已经表现出良好的疗效。Kite Pharma和诺华公司的CD19 CAR-T细胞疗法都有望在今年获得FDA的批准上市。CD19 CAR-T治疗在一些白血病和淋巴瘤中的成功,有望将CAR-T细胞疗法应用到其他恶性肿瘤领域。一系列新型靶抗原和CAR设计正在开发当中,即将在血液和实体瘤中进行测试。此外,自体T细胞是目前基于细胞的癌症免疫治疗的重点,但同种异体细胞来源,包括干细胞衍生的“现成”T细胞,将在未来起到重要作用。最近,《自然》杂志对工程T细胞疗法的近况和发展方向进行了盘点。我们在本文中带来详细解读。

Nature发布CAR-T细胞疗法研究最新进展

工程T细胞原理

T细胞在胸腺中发育时会获得称为T细胞受体(T cell receptor, TCR)的抗原受体。在生理条件下T细胞对抗原的识别由TCR-CD3复合体完成。TCR由α和β链组成,它们的结构决定了TCR的抗原特异性。CD3包括γ、δ、ε和ζ四种亚基,它的作用是启动T细胞激活程序。

Nature发布CAR-T细胞疗法研究最新进展

▲T细胞受体(TCR)结构(图片来源:《自然》)

工程T细胞最自然的方式是利用基因工程在T细胞中表达针对特定抗原的TCR,它们与CD3形成复合体后,能够给予T细胞特定的抗原特异性。运用基因工程在T细胞中表达TCR可以产生大量在表型上与身体自然产生的T细胞相同的T细胞。对于那些自身无法产生足够免疫反应来对抗肿瘤或其它疾病的患者来说,这些抗癌或抗病毒的T细胞可以起到增强免疫反应的作用。目前这一策略的实施重点在于分离出具有最好特异性和亲和力的TCR,设计分子机制来防止TCR的交叉反应性(cross-reactivity),和减少α和β链之间发生的错配。TCR-T细胞疗法在治疗黑色素瘤 (melanoma) 和肉瘤 (sarcoma) 患者的小型临床试验中已经表现出显著的抗癌效果。

另外一种让T细胞识别新抗原的方法是通过设计针对抗原的人工受体。这种人工受体的细胞内片段通常需要CD3ζ链来保证该受体能够启动T细胞激活程序。第一代的CAR设计将CD3ζ链与能够识别抗原的抗体片段融合在一起,但是这种CAR设计在实验中不足以激发足够强大的免疫反应。目前的第二代CAR设计在人工受体中结合了T细胞共刺激 (co-stimulating) 信号受体。这种将T细胞激活片段(CD3z链) 和共刺激受体片段 (最常见的是CD28) 结合在同一CAR上的设计可以让T细胞不但能够识别特定抗原,而且可以分泌白介素-2 (interleukin-2) 并且在重复接触抗原后分裂增殖。二代CAR设计是目前CAR-T疗法的主流。

Nature发布CAR-T细胞疗法研究最新进展

▲嵌合抗原受体(CAR)结构(图片来源:《自然》)

二代CAR设计大多利用抗体单链可变片段(single chain variable fragments, scFv) 来识别抗原,目前已经有100多种特异性CARs,而且至少有8种共刺激信号受体片段被研究人员使用。其中被研究得最清楚的二代CAR设计方案是利用CD28和4-1BB共刺激域的CARs。这两类设计都已经在治疗复发性B细胞癌变的临床试验中取得了明显临床效果。基于CD-28的CARs能够促进活跃的T细胞增殖,但是T细胞持续性 (T cell persistence) 有限。而基于4-1BB的CARs 诱导效应T细胞(effector T cell) 的能力相对较低,但是支持更长的T细胞持续性。

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▲CAR家族合成受体成员(图片来源:《自然》)

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