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中国科大熊伟教授:质谱技术让神经化学进入单细胞时代

导读: 科学家们在进行现代生物学研究时,大多时候都考察的是细胞群体,而忽略了细胞异质性。

OFweek医疗网讯 世界上没有两片完全相同的叶子,细胞也是。然而,科学家们在进行现代生物学研究时,大多时候都考察的是细胞群体,而忽略了细胞异质性。

就拿神经细胞来说,大脑中有亿万个神经细胞,这些神经细胞在细胞形态,突触连结,细胞结构,电生理以及生理功能上具有高度的多样性。不同种类的神经细胞中,其基因组、蛋白组、化学分子组成、含量、代谢也都有着很大的差别。在直径不到1毫米的一个很小的脑区,可能就存在几十种甚至上百种完全不同的神经元以及胶质细胞类型。甚至很多情况下,即使物理距离上相邻的两个神经元也可能是两个不同的神经元类型。因此,对脑内单个神经元的基因组、蛋白质组以及代谢组进行分析,具有重要的生物学价值。

单细胞技术在近年发展非常迅速,比如单细胞测序,已经广泛应用于各种生命学科的研究。2014年1月Nature Methods上发表的年度特别报道,将“单细胞测序”(Singled out for sequencing)的应用列为2013年度最重要的方法学进展。

单细胞技术不仅在测序方面取得了极大进展,单细胞质谱分析也正在逐渐得到更多的关注。与用于分析单个细胞基因组的单细胞测序不同,单细胞质谱主要是研究单个细胞内的代谢物情况,例如化学小分子的组成、含量和代谢等等。单细胞质谱的优势在于可以高通量检测目前其它单细胞技术无法检测的小分子化合物,以及它们的代谢过程。同时,由于质谱本身的优势,不需要采取测序或者特异性抗体等外部手段,就可以精确分析检测到的化学物质信息,可以说是“物美价廉”。 不过,由于质谱技术本身的局限性,目前还无法做到类似单细胞测序那样的大规模测量。

多学科交叉合作,开发单神经细胞质谱

2013年,熊伟教授结束了在美国国立卫生研究院的博士后研究工作,回国后加入了中国科学技术大学生命科学学院。在申请中组部“青年千人计划”时,熊伟教授认识了另一位中科大化学学院的“青千”黄光明教授,当时,黄光明教授课题组正在发展一种小样品(pL级别)质谱测量技术。经过多次讨论,他们决定将两个实验室的优势技术进行结合,开发单神经细胞质谱这一新技术。

目前质谱技术在神经科学中的应用,主要还是采用对大量组织细胞匀浆后的样品进行分析。在单细胞检测中,质谱分析因为具有高灵敏度,大的线性范围以及高通量分析化学分子的特点,逐渐被用于单细胞的细胞代谢分析。但目前的方法需要使用大量有机试剂对细胞进行处理,无法保持采样时细胞的活性;冗长的处理和分离过程也导致较慢的分析速度,无法短时间内完成大量单细胞分析;并缺乏来自同一细胞的电生理信号;最终导致单细胞代谢物的质谱分析无法大规模用于神经细胞的分析。

新技术让质谱分析活体单个神经元成为现实

2017年1月26日,熊伟教授与黄光明教授等人在PNAS上发表了一项题为“Single-neuron identification of chemical constituents, physiological changes, and metabolism using mass spectrometry”的研究。在这项新研究中,研究团队依托电生理膜片钳以及电喷雾离子源技术建立了一种稳定的单神经元胞内组分取样和质谱组分分析技术。

中国科大熊伟教授:质谱技术让神经化学进入单细胞时代

膜片钳与单细胞质谱分析联用技术分析单个神经细胞示意图

电生理膜片钳能将玻璃微电极接触并吸附在细胞膜上,高阻抗封接后将膜打穿成孔,记录膜片以外部位的全细胞膜的离子电流。而电喷雾技术主要是利用一个高压交流电使分析物被离子化然后被质谱检测,该离子源具有较强的抗干扰能力。与传统的质谱方法相比,这一新方法最大的优势是可以原位对活细胞进行取样,并且同时采集细胞位置、电生理活动以及细胞内化学成分等多方面的信息。

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责任编辑:Finn
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